Chương 2. CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐAU

THUỐC GIẢM ĐAU GÂY NGHIỆN (OPIAT)

 

I. MORPHINE.         

Morphine là một alcaloid có hàm lượng cao nhất (10%) trong nhựa khô quả cây thuốc phiện, về mặt cấu tạo có chứa nhân piperridin-phenanthren:

1. Dược động học.

Morphine hấp thu tốt ở đường tiêu hóa, tác dụng nhanh sau khi uống 30-60 phút. Bị chuyển hóa ở gan. 1% liều dùng qua được hàng rào thần kinh trung ương. Thải trừ 30% qua thận, 1 phần nhỏ thải qua dịch vị, dịch mật theo phân ra ngoài, 1 phần qua mồ hôi, sữa, nước bọt. Thải nhanh trong 6 giờ đầu. Có thể có chu kỳ gan - ruột gây tích lũy thuốc.

2. Receptor của morphine và các opiat khác.

- Trong não, receptor chủ yếu nằm ở hệ viền (não cảm xúc). Receptor cũng tập trung ở vùng dưới đồi và đồi thị, nhân đuôi. Chất xám quanh não có ái lực cao với opiat, nếu tiêm thẳng morphine vào vùng đó sẽ gây giảm đau rõ.

- Ở trục thần kinh vùng dẫn truyền và tập hợp cảm giác đau có nhiều receptor. Receptor còn tập trung ở mô thần kinh chi phối ruột (đám rối Auerbach), nhất là hồi tràng, điều này cắt nghĩa tác dụng kinh điển của opiat trên hệ tiêu hóa.

- Receptor của các opiat có nhiều loại (muy-m, delta-d, kappa-k, sigma-s), nhưng receptor m quyết định tác dụng trung ương của opiat, và receptor d quyết định tác dụng ngoại vi của morphine. Receptor của morphine cũng chính là receptor của các dẫn xuất morphine và các opiat tổng hợp khác.

Receptor gồm có:

- Một diện phẳng kỵ nước gắn với nhân thơm của morphine bằng liên kết Van der – Waals, phối hợp với một vị trí gắn chức phenol.

- Một vị trí anion liên kết ion với chức amin ở cấu trúc piperidin của morphine.

- Một khoang dành cho nhân phenanthren của phân tử morphine.

3. Tác dụng.

Morphine tác dụng chọn lọc và trực tiếp tế bào thần kinh trung ương, nhất là vỏ não với nhiều trung khu bị ức chế: trung khu đau, trung khu hô hấp, trung khu gây ho... Nhưng có trung khu lại bị kích thích nên gây nôn, co đồng tử, chậm nhịp tim...

3.1. Tác dụng giảm đau:

Morphine ức chế vỏ não và các trung khu ở gian não, ức chế cảm giác đau một cách đặc hiệu và chọn lọc thông qua hoạt hóa (được gọi là đồng vận) các thụ thể chất gây nghiện đặc biệt là thụ thể m có ở tủy sống và các trung tâm thần kinh trên tủy khác.

Nếu các thuốc gây ngủ (như barbituric) làm tất cả các trung khu của vỏ não đều bị ức chế nên khi bệnh nhân ngủ thì đau giảm, thì với morphine những trung khu ở vỏ não vẫn hoạt động, nhưng cảm giác đau mất chứng tỏ tác dụng giảm đau của morphine là chọn lọc.

Liều morphine có tác dụng giảm đau tốt nhất là 10mg/70kg, nếu tăng liều thì tác dụng giảm đau cũng không tăng. Tác dụng giảm đau được tăng cường bởi thuốc an thần.

3.2. Tác dụng gây ngủ:

Với liều điều trị morphine còn gây ngủ và giảm hoạt động tinh thần, giấc ngủ do morphine không sâu và có nhiều mộng mị. Với liều cao có thể gây mê, mất tri giác. Với liều thấp lại có thể gây hưng phấn.

3.3. Tác dụng gây khoái cảm:

Với liều điều trị, morphine tạo ra một cảm giác lâng lâng, khoái cảm, lạc quan, yêu đời, nhìn màu sắc thấy đẹp, nghe tiếng động thấy dễ chịu, mất cảm giác đói, hết buồn rầu sợ hãi.

3.4. Tác dụng trên hô hấp:

- Liều thấp gây kích thích hô hấp.

- Liều cao hơn thì ức chế hô hấp gây thở chậm và sâu. Với liều cao morphine gây ra thở kiểu Cheyne-Stokes hoặc làm liệt hoàn toàn hô hấp. Tình trạng ức chế hô hấp làm CO₂ trong máu tăng dẫn đến nhiễm toan hô hấp và giảm bão hòa O₂ máu não làm giãn mạch não và gây tăng áp lực sọ não.

- Với trẻ sơ sinh và nhũ nhi, trung khu hô hấp rất nhạy cảm với morphine, hơn nữa morphine lại lại qua được hàng rào rau thai và hàng rào máu não ảnh hưởng đến hệ nội tiết với trục dưới đồi - tuyến yên, gây tác hại đến sự phát triển, trưởng thành và thích nghi của trẻ. Vì vậy phụ nữ có thai và trẻ em tuyệt đối không được dùng morphine và các opiat khác.

- Morphine còn gây ức chế trung khu ho, nhưng không mạnh bằng một số dẫn xuất khác như codein, codethylin, pholcodin, dextromethorphan... Tác dụng làm co phế quản của morphine được tăng cường bởi thuốc phong tỏa b (như propranolol).

3.5. Các tác dụng khác:

- Kích thích trung khu nôn gây nôn.

- Kích thích khung khu Vagus và dây III gây chậm nhịp tim, co đồng tử.

- Kích thích trung khu mất nhiệt gây hạ thân nhiệt.

- Tăng thải ADH, ACTH, FSH, TSH, LH, LT.

- ức chế nhẹ lên tim, giảm nhịp tim.

- Liều cao làm hạ huyết áp do ức chế trung khu vận mạch, nhưng liều điều trị thì không ảnh hưởng.

- Trên cơ trơn: do hoạt hóa thụ thể m của ống tiêu hóa nên Morphin làm giảm nhu động ruột già, giảm tiết dịch tiêu hóa, tăng trương lực cơ gây co các cơ thắt như: cơ oddi, cơ vòng môn vị, cơ thắt hồi manh tràng, cơ thắt hậu môn, cơ vòng bàng quang... nên gây táo bón, bí đái. Vì vậy khi dùng morphine phải phối hợp với atropin để giãn cơ vòng.

- Bài tiết: làm giảm tiết dịch, giảm tiết niệu, tăng tiết mồ hôi.

- Chuyển hóa: làm giảm oxy hóa, gây tích lũy acid trong máu, giảm dự trữ kiềm, người nghiện mặt bị phù, móng tay và môi thâm tím.

4. Áp dụng điều trị.

4.1. Chỉ định:

- Giảm đau trong các đau cấp dữ dội như đau do chấn thương, do ung thư, đau sau phẫu thuật.

- Chống shock (do chấn thương, sau khi đẻ, hoặc do tiêm thuốc...)

- Hen tim, phù phổi cấp thể nhẹ và vừa.

- Tiền mê.

- Làm dễ thở trong suy tim.

- Giảm ho, chữa khái huyết do morphine làm co mao quản.

- Rối loạn thần kinh: vật vã, mê sảng...

- Chống đi lỏng (thường dùng chế phẩm của thuốc phiện).

4.2. Chống chỉ định:

- Trẻ em dưới 5 tuổi, phụ nữ có thai tuyệt đối không dùng.

- Chức năng hô hấp bị suy giảm.

- Thương tổn ở đầu và mổ sọ não.

- Hen phế quản.

- Phù phổi cấp thể nặng có thở Cheyne-Stokes.

- Các bệnh gan thận mạn tính.

- Ngộ độc rượu, thuốc ngủ, CO và những thuốc ức chế hô hấp khác.

4.3. Chế phẩm và liều lượng:

-Ống tiêm 1ml/10mg (dạng hydroclorid). Viên nén bọc 10mg giải phóng chậm, tác dụng kéo dài. Người lớn tiêm dưới da mỗi lần 1 ống, liều tối đa 20mg/lần, 50mg/24h. Uống 2 lần x 10mg.

- Skenan: viên chứa 60mg morphine sulfat. Ngày 2 lần x 1 viên.

Viên nén opizoic: gồm cao opi 10% morphine, tinh dầu hôi 2mg, acid benzoic 10mg để điều trị ỉa chảy. Người lớn uống 1 viên/lần, tối đa 2 viên, 4-6 viên/24h.

5. Nhiễm độc Morphine.

5.1. Cấp tính:

- Biểu hiện qua các giai đoạn:

+ Giai đoạn đầu kích thích ngắn: nhức đầu, chóng mặt, nóng ran, miệng khô, mạch nhanh, nôn.

+ Giai đoạn sau bệnh nhân ngủ sâu, co đồng tử, không phản ứng với ánh sáng, thở Cheyne-Stokes.

+ Giai đoạn cuối: ngạt thở, vã mồ hôi lạnh, giãn đồng tử, trụy tim mạch, rồi chết.

- Điều trị: Rửa dạ dày (nếu ngộ độc đường tiêu hóa) có thể tẩy bằng Natri sulphat. Giải độc bằng atropin sulphat 1/2mg/lần.

5.2. Mạn tính:

Dùng morphine và các opiat khác lâu ngày sẽ gây nghiện:

- Triệu chứng: táo bón, co đồng tử, thiếu máu, chán ăn sút cân, mất ngủ, già trước tuổi, hay ngủ gà, ngáp vặt, giảm sức đề kháng nên dễ mắc bệnh nhiễm trùng, truyền nhiễm.

- Khi cai nghiện hoặc khi lên cơn nghiện: vật vã kích thích, vã mồ hôi lạnh, sùi bọt mép, nôn, đi lỏng, rối loạn tuần hoàn, đau thắt ngực.

- Cơ chế gây nghiện: Trong cơ thể bình thường có một lượng nhỏ morphine nội sinh (endorphine) là các enkephalin. Chất này khi kết hợp với receptor morphinic có tác dụng ức chế giải phóng một số chất trung gian hóa học làm ức chế men adenyl cyclase làm giảm tổng hợp AMP vòng trong tế bào, ngay sau khi enkephalin kết hợp với receptor thì bị phân hủy nhanh chóng nên không gây quen thuốc.

Khi dùng các morphine ngoại sinh thường xuyên, morphine tranh chấp với enkephalin để kết hợp với receptor morphinic như một chất chủ vận nhưng không bị phá hủy nhanh như enkephalin. Những tác động thường xuyên và đều đều của morphine lên receptor làm receptor giảm dần đáp ứng, lúc đó cần tăng liều thuốc để tạo nên đáp ứng mạnh như cũ, đó là hiện tượng quen thuốc. Kết quả là men adenyl cyclase bị ức chế trầm trọng làm lượng AMP vòng giảm nhiều. Khi đó cơ thể phản ứng lại bằng cách tăng sản xuất men adenyl cyclase, đến mức độ nào đó cân bằng với lượng morphine đưa vào thì gây ra trạng thái nghiện.

Khi ngừng đưa thuốc đột ngột, morphine biến khỏi cơ thể, nhưng receptor vẫn giữ thói quen đáp ứng với nồng độ thuốc cao, lúc này các enkephalin nội sinh thay thế không thoả mãn được nhu cầu của receptor, hậu quả là không còn ức chế được sự bài tiết những chất trung gian hóa học như trên nữa nên xuất hiện tình trạng kích thích bất thường bắt gặp ở người cai nghiện.

6. Các dẫn xuất của morphine.

Các dẫn xuất của morphine liên quan mật thiết với cấu tạo (Hình 2.1):

- Nhóm phenol ở vị trí 3: nếu alkyl hóa nhóm này như codein (methylmorphine), dionin (ethulmorphine), thì tác dụng giảm đau gây nghiện giảm đi. Nếu nhóm phenol này bị esther hóa như acethylmorphine thì tác dụng tăng lên.

- Nhóm rượu ở vị trí số 6: nếu bị khử H để cho nhóm ceton như hydro-morphine, hoặc bị hóa esther thì tác dụng giảm đau và độc tính tăng lên, nhưng thời gian tác dụng giảm đi.

- Nếu cả 2 nhóm này đều bị acetyl hóa thì tác dụng giảm đau gây nghiện sẽ tăng mạnh, ví dụ heroin (diacetylmorphine) là chất ma tuý mạnh không thể cai nghiện được.

 << Về trước (Cơ chế đau)      ^ Mục lục ^        ^Đầu trang^       Xem tiếp >>