M
Methotrexate
Tên chung quốc tế
Methotrexate
Mã ATC
L01BA01, L04AX03
Loại thuốc
Thuốc chống ung thư (liều cao) và ức chế miễn dịch (liều thấp)
Dạng thuốc và hàm lượng
Viên nén 2,5 mg; 5,0 mg; 7,5 mg; 10,0 mg và 15 mg.
Thuốc tiêm: 25 mg/ml không có chất bảo quản: Lọ 2 ml; 4 ml; 8 ml; 10 ml, 40 ml.
Thuốc tiêm 25 mg/ml có chất bảo quản: Lọ 2 ml, 10 ml.
Bột đông khô pha tiêm: Lọ 20 mg, 50 mg và 1 g.
Dung dịch tiêm truyền 25 mg/ml.
Dung dịch tiêm truyền đậm đặc 100 mg/ml.
Tá dược thuốc tiêm: Cồn benzylic, natri hydroxyd.
Máy vật lý trị liệu Bộ Quốc phòng
Công ty Cổ phân TSun Việt Nam
[DoctorHome DH14] Máy trị liệu đa năng DoctorHome DH-14 (tiêu chuẩn)
Hỗ trợ cơ xương khớp chi dưới
Dược lý và cơ chế tác dụng
Methotrexat là chất kháng acid folic có tác dụng chống ung thư. Do có ái lực với enzym dihydrofolat reductase mạnh hơn acid folic nội sinh, thuốc ức chế acid folic chuyển thành acid tetrahydrofolic – chất cần thiết trong tổng hợp purin và pyrimidin – dẫn tới ức chế sinh tổng hợp ADN và ARN và làm ngừng quá trình gián phân, do vậy methotrexat ức chế đặc hiệu pha S của chu kỳ tế bào. Các mô tăng sinh mạnh như các tế bào ung thư phân chia nhanh, tủy xương, tế bào thai nhi, biểu mô da (bệnh vảy nến), niêm mạc đường tiêu hóa là những tế bào nhạy cảm nhất với methotrexat.
Methotrexat có tác dụng ức chế miễn dịch, được sử dụng trong điều trị viêm khớp dạng thấp. Cơ chế chữa viêm khớp dạng thấp gồm tác dụng ức chế miễn dịch và/hoặc tác dụng chống viêm. Tác dụng ức chế miễn dịch cũng được sử dụng để ngăn chặn phản ứng chống lại mảnh ghép của vật chủ sau ghép tủy xương.
Kháng methotrexat có thể xảy ra và liên quan đến sự giảm thu nhận thuốc của tế bào, tăng hoạt tính của dihydrofolat reductase (liên quan với tăng tổng hợp enzym), hoặc giảm gắn methotrexat với dihydrofolat reductase (do protein dihydrofolat reductase đột biến) và giảm nồng độ các chất chuyển hóa polyglutamylat của thuốc trong tế bào.
Dược động học
Khả năng hấp thu qua đường uống của methotrexat phụ thuộc nhiều vào liều sử dụng: Thuốc được hấp thu tốt khi dùng liều thấp (dưới 30 mg/m2); Khi dùng liều cao thuốc có thể không hấp thu hoàn toàn (chỉ hấp thu khoảng 50% với liều trên 80 mg/m2). Sinh khả dụng của liều từ 100 mg/m2 trở lên rất kém, không phụ thuộc vào tần số sử dụng. Thức ăn làm giảm hấp thu và giảm nồng độ tối đa của thuốc trong huyết tương.
Thuốc hấp thu nhanh và hoàn toàn qua đường tiêm bắp ở liều trên 100 mg. Nồng độ tối đa trong huyết thanh đạt được 1 – 2 giờ sau khi uống, 30 – 60 phút sau khi tiêm bắp.
Methotrexat phân bố vào mô và dịch ngoại bào với thể tích phân bố ổn định 0,4 – 0,8 lít/kg;
Thuốc được thải trừ khỏi huyết tương qua quá trình đào thải 3 pha với thời gian bán thải cuối cùng khoảng từ 3 đến 10 giờ sau khi dùng liều dưới 30 mg/m2 hoặc 8 – 15 giờ nếu tiêm liều cao. Khoảng 50% lượng thuốc hấp thu gắn với protein huyết tương.
Dưới 10% thuốc bị chuyển hóa qua các đường sau: bị phân hủy thành DAMPA trong đường ruột bởi enzym carboxypeptidase; nhóm chức aldehyd bị khử trong gan thành 7-OH methotrexat; methotrexat thâm nhập tế bào qua cơ chế vận chuyển chủ động và liên kết qua liên kết polyglutamat: Thuốc liên kết có thể tồn tại trong cơ thể tới vài tháng, đặc biệt là trong gan.
Methotrexat dễ khuếch tán vào các mô, có nồng độ cao nhất trong gan và thận. Chỉ một lượng thuốc nhỏ không đáng kể tăng lên nếu dùng liều cao qua được hàng rào máu – não và vào tới dịch não – tủy sau khi uống hoặc tiêm thuốc; tuy nhiên nếu đưa thuốc vào nội thần kinh (intrathecal) thì một lượng thuốc đáng kể đi qua hàng rào máu – não vào hệ tuần hoàn chung. Một lượng thuốc rất nhỏ vào được nước bọt và sữa. Methotrexat cũng qua được nhau thai. Phần lớn thuốc đào thải qua nước tiểu trong vòng 24 giờ, một lượng nhỏ được bài tiết qua mật và phân. Thuốc cũng tham gia vào chu trình gan – ruột.
Có sự thay đổi lớn về nồng độ thuốc giữa các người bệnh và trong từng người bệnh, đặc biệt khi dùng nhắc lại. Nửa đời sinh học của methotrexat kéo dài ở người suy thận có thể gây nguy cơ tích lũy và ngộ độc nếu không điều chỉnh liều thích hợp.
Chỉ định
Ung thư lá nuôi, bệnh bạch cầu, ung thư vú.
Ung thư phổi, ung thư bàng quang, ung thư đầu và cổ, sác-côm xương, sác-côm sụn, sác-côm sợi.
Bệnh vảy nến, viêm khớp vảy nến, viêm khớp dạng thấp, u sùi dạng nấm (u lymphô tế bào T), u lymphô không Hodgkin…
Chống chỉ định
Nhạy cảm với methotrexat hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc. Suy thận nặng. Người suy dinh dưỡng hoặc rối loạn gan, thận nặng, người bệnh có hội chứng suy giảm miễn dịch và người bệnh có rối loạn tạo máu trước như giảm sản tủy xương, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu hoặc thiếu máu lâm sàng nghiêm trọng.
Các chống chỉ định tương đối gồm xơ gan, viêm gan, nghiện rượu.
Thận trọng
Với người bệnh suy tủy, suy gan hoặc suy thận, methotrexat phải dùng rất thận trọng. Thuốc này cũng phải dùng thận trọng ở người nghiện rượu, hoặc người có bệnh loét đường tiêu hóa, và ở người cao tuổi hoặc trẻ nhỏ.
Cần theo dõi đều đặn chức năng gan, thận và máu.
Bệnh phổi do methotrexat là biến chứng nặng có thể xảy ra bất cứ lúc nào trong quá trình điều trị, kể cả ở liều thấp 7,5 mg/tuần, và không phải luôn luôn được hồi phục. Các triệu chứng ở phổi như ho khan cần cảnh giác và khám xét, ngừng điều trị cho đến khi phổi không còn bị nhiễm độc. Đã có tử vong do methotrexat gây ra bệnh phổi kẽ mạn tính. Những thay đổi ở phổi trong khi điều trị viêm khớp dạng thấp bằng methotrexat cũng có thể là biểu hiện của bản thân bệnh đó
Ở người bệnh dùng methotrexat liều thấp để chữa vẩy nến hoặc viêm khớp dạng thấp phải xét nghiệm chức năng gan, thận và huyết đồ trước khi điều trị ổn định, rồi sau đó cứ 2 đến 3 tháng 1 lần. Phải tránh dùng thuốc khi suy thận rõ rệt và phải ngừng thuốc nếu phát hiện bất thường chức năng gan. Bệnh nhân và người chăm sóc phải báo cáo mọi triệu chứng và dấu hiệu gợi ý là bị nhiễm khuẩn, đặc biệt viêm họng hoặc nếu bị khó thở hoặc ho.
Thời kỳ mang thai
Methotrexat gây quái thai mạnh. Phải tránh dùng thuốc này trong thời kỳ mang thai.
Thời kỳ cho con bú
Methotrexat bài tiết vào sữa mẹ gây ảnh hưởng cho trẻ em bú sữa mẹ. Bởi vậy không cho con bú khi người mẹ dùng methotrexat.
Tác dụng không mong muốn (ADR)
Tác dụng không mong muốn thay đổi theo đường dùng và liều dùng. Với liều dùng trong hóa trị liệu thì thường gặp các độc tính trên gan và/hoặc trên đường hô hấp. Các phản ứng này ít gặp hơn khi dùng liều điều trị bệnh khớp.
Thường gặp, ADR > 1/100
Hệ thần kinh trung ương (gặp khi tiêm trong ống tủy sống hoặc điều trị liều rất cao): Chóng mặt, mệt mỏi, bệnh não, động kinh, sốt, ớn lạnh
Dưới nhện: Phản ứng cấp tính, biểu hiện: Đau đầu nghiêm trọng, cứng gáy, nôn, sốt; các triệu chứng này có thể mất ngay nếu giảm liều. Độc tính bán cấp: 10% bệnh nhân tiêm 12 – 15 mg/m2 methotrexat có thể có các triệu chứng sau ở tuần điều trị thứ 2 hoặc thứ 3: liệt cơ tứ chi, bại não, động kinh, hoặc hôn mê. Các triệu chứng này cũng xuất hiện ở bệnh nhân nhi được tiêm liều rất cao methotrexat.
Hoại tử mất myelin: Xuất hiện sau hàng tháng hoặc hàng năm dùng methotrexat, thường kèm với chiếu xạ não hoặc các phương pháp hóa trị liệu toàn thân khác.
Suy tủy: Biểu hiện bằng bạch cầu giảm, tiểu cầu giảm. Đây là yếu tố đầu tiên (cùng với viêm niêm mạc) giới hạn liều dùng methotrexat. Các triệu chứng xuất hiện sau khoảng 5 – 7 ngày, toàn phát sau 10 ngày điều trị bằng methotrexat và có thể hồi phục sau khoảng 2 – 3 tuần.
Thần kinh – cơ – xương: Đau khớp.
Tim mạch: Viêm mạch.
Da: Ban đỏ da, rụng tóc, tăng hoặc giảm sắc tố da.
Nội tiết, chuyển hóa: Tăng urê huyết, ức chế sinh trứng hoặc sinh tinh trùng, đái tháo đường.
Tiêu hóa: Loét miệng, sưng lưỡi, viêm nướu, buồn nôn, nôn, đi ngoài, chán ăn, thủng ruột, viêm niêm mạc (phụ thuộc liều dùng; xuất hiện sau khi điều trị từ 3 – 7 ngày, khỏi sau 2 tuần), xơ gan (xảy ra khi điều trị lâu dài bằng methotrexat); men gan tăng cao (thường xuất hiện khi dùng thuốc liều cao và mất đi sau khoảng 10 ngày).
Huyết học: Giảm bạch cầu, tiểu cầu, xuất huyết.
Thận: Suy thận, rối loạn chức năng thận (urê huyết, creatinin huyết tăng rất cao, giảm lượng nước tiểu đào thải; thường xảy ra khi dùng liều cao methotrexat, có thể là do thuốc bị kết tủa)
Hô hấp: Viêm họng, viêm phổi (đi kèm với sốt, ho và viêm phổi kẽ; ngừng dùng methotrexat trong cơn cấp; viêm phổi kẽ xảy ra với tỉ lệ 1% ở bệnh nhân bình thường – liều dùng 7,5 – 15 mg/tuần).
Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100 (chỉ liệt kê các tác dụng phụ nặng hoặc nguy hiểm tới tính mạng): Hội chứng thần kinh cấp (khi dùng liều cao; triệu chứng gồm có: Lú lẫn, yếu cơ nửa người, thoáng mù, hôn mê); sốc phản vệ, viêm chân răng, rối loạn chức năng nhận thức (đã thấy ở liều thấp), giảm sức đề kháng với nhiễm khuẩn, ban đỏ đa dạng, suy gan, rối loạn lymphô bào, hoại tử xương và hoại tử mô (khi dùng kèm với xạ trị), viêm màng ngoài tim, vẩy nến, động kinh (hay gặp hơn ở trẻ em), hội chứng Stevens-Johnson, tắc mạch huyết khối.
Hướng dẫn cách xử trí ADR
Súc miệng luôn bằng dung dịch acid folinic làm giảm viêm miệng. Các phản ứng có hại trên hệ thần kinh thường hồi phục sau khi giảm liều hoặc ngừng dùng thuốc. Kiềm hóa nước tiểu và bù nước đầy đủ ít nhất 3 lít/ngày để tránh lắng đọng ở thận. Sau khi dùng liều cao chức năng thận có thể bị giảm, gây ra giảm thải trừ methotrexat làm tăng nồng độ thuốc và có thể dẫn đến ngộ độc. Ở người bệnh giảm chức năng gan, tác dụng có hại của methotrexat, nhất là viêm miệng có thể nặng thêm. Viêm màng nhện có thể xảy ra sau vài giờ tiêm vào ống tủy sống gồm các triệu chứng như đau đầu, đau lưng, nôn, sốt, kích thích màng não, tăng bạch cầu trong dịch não tủy, giống như viêm màng não do vi khuẩn. Viêm màng nhện thường mất đi sau vài ngày.
Nhiễm độc thần kinh bán cấp hay xảy ra khi tiêm vào ống tủy sống nhắc lại, ảnh hưởng chủ yếu lên chức năng vận động ở não hoặc tủy sống. Liệt 2 chi dưới, liệt tứ chi, rối loạn chức năng tiểu não, liệt thần kinh sọ và động kinh có thể xảy ra.
Viêm chất trắng não, hoại tử mất myelin có thể xảy ra một vài tháng hoặc vài năm sau tiêm trong ống tủy sống. Đặc trưng của bệnh cảnh này là hủy hoại thần kinh tiến triển, bắt đầu từ từ. Cuối cùng có thể dẫn đến sa sút trí tuệ nặng, loạn vận ngôn, mất điều vận, co cứng, co giật và hôn mê. Bệnh chất trắng não gặp ở người bệnh dùng liều cao methotrexat tiêm trong ống tủy sống phối hợp với xạ trị sọ não và/hoặc điều trị methotrexat toàn thân.
Liều lượng và cách dùng
Điều trị methotrexat cần được thầy thuốc có nhiều kinh nghiệm về hóa trị liệu chống ung thư giám sát. Thường dùng liều methotrexat rất cao, sau đó trung hòa tác dụng phụ bằng acid folinic để điều trị một số ung thư ác tính. Liều lượng được tính theo từng người bệnh. Có thể uống liều thấp dưới dạng base hoặc dạng muối natri, nhưng liều cao phải tiêm dưới dạng muối natri. Liều lượng được tính theo methotrexat. Methotrexat có thể tiêm bắp, tĩnh mạch, động mạch hoặc trong ống tủy sống. Liều lượng và liệu trình sử dụng thuốc rất khác nhau và cần phải được điều chỉnh theo chức năng tủy xương hoặc các độc tính khác. Liều lượng thường được chia thành các khoảng liều thấp, trung bình hoặc cao:
Liều thấp: dưới 100 mg/m2;
Liều trung bình: 100 mg/m2 – 1 g/m2;
Liều cao: trên 1 g/m2;
Với liều trên 100 mg/m2 thường phải truyền tĩnh mạch 1 phần hoặc toàn bộ trong không quá 24 giờ.
Acid folinic (để tiêm dùng calci folinat, thường gọi là leucovorin) được dùng sau khi dùng methotrexat liều cao để giảm độc tính của methotrexat, do giảm sự ức chế tạo acid tetrahydrofolic trong các tế bào lành (giải cứu bằng acid folinic hay bằng leucovorin). Liều từ 100 đến 500 mg/m2 có thể cần dùng kèm acid folinic. Liều trên 500 mg/m2 nhất thiết phải dùng kèm acid folinic: Uống, tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch 10 – 15 mg/m2 acid folinic mỗi 6 giờ, 8 đến 10 lần, bắt đầu 24 giờ sau khi bắt đầu truyền methotrexat. Tiếp tục cho tới khi nồng độ methotrexat trong máu giảm xuống dưới 0,1 micromol (10-7 M). Nếu nồng độ methotrexat vẫn ở mức trên 1 micromol (10-6 M) sau 48 giờ hoặc trên 0,2 micromol (2 x 10-7 M) sau 72 giờ thì tiêm hoặc uống acid folinic 100 mg/m2 sau mỗi 6 giờ cho tới khi nồng độ methotrexat giảm xuống dưới 0,1 micromol (10-7 M).
Với liều methotrexat dưới 100 mg, thì uống acid folinic 15 mg cứ 6 giờ một lần trong 48 – 72 giờ. Để tránh thuốc kết tủa ở thận, phải kiềm hóa nước tiểu và phải đưa nước vào cơ thể người bệnh ít nhất 3 lít trong 24 giờ.
Khi bạch cầu giảm trong máu, cần tạm thời ngừng methotrexat. Để tiêm vào ống tủy sống, dùng dung dịch methotrexat không có chất bảo quản với nồng độ 1 mg/ml pha với dung dịch natri clorid 0,9% hoặc glucose 5%. Không được dùng dung dịch methotrexat có chất bảo quản để tiêm vào ống tủy sống.
Dưới đây là một số liều thường dùng để điều trị:
Ung thư nhau và các bệnh lá nuôi tương tự: Methotrexat uống hoặc tiêm bắp với liều từ 15 đến 30 mg mỗi ngày trong mỗi đợt 5 ngày, lặp lại từ 3 đến 5 lần nếu cần thiết, với thời gian nghỉ giữa các đợt là một tuần hoặc hơn để cho các triệu chứng độc giảm bớt. Sau khi nồng độ gonadotropin nhau thai người (HCG) đã trở về bình thường thì nên dùng 1 hoặc 2 đợt nữa.
Bệnh bạch cầu cấp dòng lymphô:
Uống hoặc tiêm bắp 15 mg/m2 mỗi tuần 2 lần. Uống hoặc tiêm bắp 20 – 30 mg/m2 mỗi tuần 2 lần. Tiêm tĩnh mạch 2,5 mg/kg/lần, cách nhau 14 ngày.
Bệnh bạch cầu cấp dòng tủy: Methotrexat ít có hiệu quả trong điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng tủy, thời gian giảm bệnh ngắn, dễ tái phát và thường bị kháng nhanh. Nó có thể được dùng trong phối hợp POMP (Prednison, Oncovin, Methotrexat, 6 – MP) để điều trị ban đầu. Để củng cố giai đoạn bệnh thoái lui, có thể dùng methotrexat liều cao như trong điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng lymphô. Trong thời gian điều trị duy trì, thường cần phải điều trị methotrexat tiêm vào ống tủy sống để dự phòng biến chứng hệ thần kinh trung ương.
U lymphô không Hodgkin:
Tiêm tĩnh mạch: 30 mg/m2 vào ngày thứ 3 và thứ 10 mỗi 3 tuần, hoặc 120 mg/m2 vào ngày thứ 8 và thứ 15 mỗi 3 – 4 tuần, hoặc 200 mg/m2 vào ngày thứ 8 và 15 mỗi 3 – 4 tuần, hoặc 400 mg/m2 mỗi 4 tuần trong 3 lần, hoặc 1 g/m2 mỗi 3 tuần, hoặc 1,5 g/m2 mỗi 4 tuần theo từng phác đồ phối hợp với các thuốc khác.
U lymphô Burkitt:
Giai đoạn I – II: Uống 10 – 25 mg methotrexat mỗi ngày, mỗi đợt 4 đến 8 ngày. Lặp lại nhiều lần, với khoảng cách nghỉ 7 – 10 ngày giữa các đợt.
Giai đoạn III: Uống mỗi ngày từ 0,625 đến 2,5 mg/kg, phối hợp với các thuốc khác.
Sác-côm xương:
Truyền tĩnh mạch (trong 4 giờ) 8 – 12 g methotrexat/m2/lần/tuần, tiếp sau là giải cứu bằng acid folinic (thường là uống 15 mg acid folinic cứ 6 giờ một lần, dùng 6 liều, bắt đầu từ 24 giờ sau khi bắt đầu truyền methotrexat, vào các tuần 4, 5, 6, 7, 11, 16, 29, 30, 44 và sau phẫu thuật theo một phác đồ hóa trị liệu phối hợp trong đó có doxorubicin, cisplatin, bleomycin, cyclophosphamid và dactinomycin. Nếu cần thiết, liều methotrexat có thể tăng lên tới 15 g/m2 để đạt nồng độ đỉnh trong huyết thanh là 1 x 10 – 3 mol/lít.
Ung thư vú:
Methotrexat là một thành phần trong phác đồ CMF (Cyclophosphamid, Methotrexat, 5-Fluorouracil), trong đó liều methotrexat thường dùng tiêm tĩnh mạch 40 mg/m2 tiêm vào ngày 1 và ngày 8. Điều trị được lặp lại, cách nhau 3 tuần.
Tiêm/truyền tĩnh mạch 10 – 60 mg/m2, phối hợp với các thuốc khác.
Ung thư phổi: Methotrexat có một vị trí trong điều trị carcinom tuyến, ung thư dạng biểu bì, và carcinom tế bào nhỏ không biệt hóa. Đối với 2 loại ung thư sau, methotrexat được dùng đơn độc với liều 50 mg tiêm tĩnh mạch hai tuần 1 lần.
Ung thư biểu mô tế bào vảy (carcinom tế bào vảy) (ung thư đầu và cổ):
Methotrexat dùng cho người không thể điều trị phẫu thuật và/hoặc xạ trị, có thể cho tiêm tĩnh mạch mỗi tuần 200 mg/m2, tiếp theo dùng 5-fluorouracil. Ở người bệnh có đáp ứng, sau một thời gian khoảng cách cho thuốc có thể tăng lên 2 tuần.
Ung thư bàng quang: Đối với ung thư bàng quang muộn hoặc di căn, có thể cho methotrexat với liều duy nhất 40 – 100 mg/m2 tiêm tĩnh mạch, hai tuần 1 lần. Liều trên 100 mg methotrexat cần phải bổ sung thêm acid folinic.
Điều trị bệnh bạch cầu màng não:
Liều methotrexat tiêm trong ống tủy sống:
- Mỗi tuần 12 mg/m2 trong 2 tuần, sau đó mỗi tháng 1 lần.
- 200 – 500 microgram/kg/lần, mỗi lần cách nhau 2 – 5 ngày cho tới khi số lượng tế bào trong dịch não tủy trở lại bình thường; sau đó nên dùng thêm 1 liều nữa.
- Mỗi tuần 12 mg cho tới khi số lượng tế bào trong dịch não tủy trở lại bình thường; sau đó nên dùng thêm 1 liều nữa.
Để dự phòng, thay đổi khoảng cách điều trị và cần tham khảo tài liệu thêm.
Bệnh vảy nến, viêm khớp vảy nến:
- Uống hoặc tiêm bắp, hoặc tiêm tĩnh mạch 10 – 25 mg/lần, mỗi tuần 1 lần, điều chỉnh theo đáp ứng và độc tính. Nên thử 1 liều từ 5 đến 10 mg trong 1 tuần trước khi bắt đầu điều trị.
- Uống: Mỗi tuần uống 7,5 – 20 mg (có thể tăng nếu cần cho tới tối đa 25 đến 30 mg mỗi tuần), chia làm 3 liều trong vòng 24 giờ, hoặc 3 liều cách nhau 12 giờ/lần, hoặc chia làm 4 liều, mỗi liều cách nhau 8 giờ. Nên thử 1 liều 2,5 – 5
- Uống mỗi ngày 2 – 5 mg (tối đa 6,25 mg) liên tục 5 ngày, nghỉ ít nhất 2 ngày trước khi lặp lại liều trên.
Phác đồ điều trị hàng tuần ít độc cho gan hơn là điều trị hàng ngày. Viêm khớp dạng thấp: Uống hoặc tiêm dưới da, tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch 7,5 mg mỗi tuần 1 lần, hoặc uống 3 liều, mỗi liều 2,5 mg, cách nhau 12 giờ, điều chỉnh liểu theo đáp ứng tới tối đa 20 mg/tuần
Chú giải: Trong điều trị bệnh vảy nến và viêm khớp dạng thấp, khi quan sát thấy đáp ứng thì phải giảm ngay liều đến mức tối thiểu còn giữ hiệu quả.
Cần phân tích, đếm số lượng tất cả huyết cầu và kiểm tra chức năng gan, thận trước, trong và sau mỗi đợt điều trị bằng methotrexat.
Làm sinh thiết gan sau tổng liều tích lũy 2 g, và sau đó, cách 6 – 18 tháng 1 lần sinh thiết lại. Phải chụp X-quang phổi trước khi điều trị methotrexat và khi có nghi ngờ tổn thương phổi do methotrexat.
Có thể duy trì điều trị với thuốc chống viêm không steroid và/hoặc steroid liều thấp, nhưng phải hết sức chú ý và thận trọng. Có thể giảm dần liều steroid khi người bệnh đáp ứng với methotrexat.
Dùng cho trẻ em:
Có thể dùng methotrexat riêng hoặc phối hợp với thuốc khác để điều trị ung thư cho trẻ em và viêm khớp tự phát ở trẻ vị thành niên, điều trị cho bệnh nhân viêm đa khớp tiến triển.
Liều dùng điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng lymphô thường được tính theo thể trọng hoặc diện tích cơ thể, với liều tương đương với liều dùng cho người lớn. Liều tiêm trong tủy sống để điều trị bệnh bạch cầu màng não cho bệnh nhân trên 3 tuổi bằng liều dùng cho người lớn, với bệnh nhân dưới 3 tuổi cần điều chỉnh liều phù hợp: trẻ dưới 3 tháng tuổi: 3 mg; từ 4 đến 11 tháng: 6 mg; 1 tuổi: 8 mg; 2 tuổi: 10 mg. Với bệnh u lympho không Hodgkin, 1 liều đơn methotrexat từ 300 mg đến 5 g/m2 tiêm/truyền tĩnh mạch được sử dụng cho trẻ em tùy theo giai đoạn bệnh và điều trị trước đây.
Để điều trị viêm khớp dạng thấp cho trẻ vị thành niên, nên bắt đầu với liều 10 mg/m2 mỗi tuần 1 lần (uống hoặc tiêm). Điều chỉnh liều dần dần đến khi đạt tới hiệu quả tốt nhất. Có thể dùng liều 10 – 15 mg/m2 mỗi tuần 1 lần, tăng dần nếu cần nhưng không quá 25 mg/m2 mỗi tuần 1 lần (uống hoặc tiêm dưới da, tiêm bắp) để điều trị viêm khớp tự phát ở trẻ vị thành niên, viêm da trẻ em, viêm mạch, viêm màng bồ đào, xơ cứng bì từng vùng, lupus ban đỏ hệ thống ở trẻ em từ 1 tháng tuổi trở lên. Không dùng dạng methotrexat tiêm có chứa chất bảo quản cồn benzylic cho trẻ sơ sinh.
Với bệnh vảy nến, có thể dùng cho trẻ từ 2 đến 18 tuổi bắt đầu từ liều 200 microgram/kg (tối đa 10 mg) một tuần 1 lần, tăng dần theo hiệu quả điều trị tới 400 microgram/kg (tối đa 25 mg) 1 tuần 1 lần. Dùng cho người cao tuổi:
Cần thận trọng khi dùng methotrexat cho người cao tuổi, giảm liều nếu cần thiết do dự trữ folat ở người cao tuổi thấp hơn và chức năng thận và gan đều suy giảm. Các bệnh và thuốc điều trị đồng thời có thể ảnh hưởng tới các yếu tố này. Độc tính gây suy tủy xương, giảm tiểu cầu và viêm phổi tăng cao ở người cao tuổi, thậm chí cả khi dùng liều thấp với thời gian kéo dài. Hệ số thanh thải và nửa đời thải trừ của thuốc kéo dài đáng kể.
Dùng cho người bệnh suy gan:
Methotrexat độc với gan nên cần theo dõi chức năng gan trong quá trình điều trị. Không dùng methotrexat cho người bệnh suy gan nặng, hoặc những người có bệnh về gan như xơ gan, viêm gan. Các yếu tố nguy cơ gây độc cho gan là béo phì, đái tháo đường và suy giảm chức năng thận. Đối với nhiều trường hợp cần sinh thiết gan sau khi người bệnh dùng đến tổng liều 2,0 g; 6 – 18 tháng/lần hoặc sinh thiết lại sau khi đợt điều trị tiếp theo đạt 2 g. Nếu kết quả sinh thiết cho thấy nguy cơ suy gan cao thì cần giữ tổng liều 1 – 1,5 g, nếu nguy cơ suy gan thấp thì có thể dùng tới tổng liều 3,5 – 4 g. Cần ngừng thuốc ít nhất 2 tuần nếu thấy xuất hiên rối loạn chức năng gan. Bilirubin từ 3,1 đến 5 mg/dl hoặc transaminase tăng 3 lần: dùng 75% liều bình thường. Không dùng cho người có nồng độ bilirubin cao hơn 5 mg/100 ml (85,5 micromol/lít).
Dùng cho người bệnh suy thận:
Cần kiểm tra chức năng thận trước, trong và sau khi điều trị bằng methotrexat. Dùng liều cao methotrexat có thể ảnh hưởng tới chức năng thận nên cần theo dõi chặt.
Không dùng methotrexat cho người suy thận nặng. Cần giảm liều phù hợp với chức năng thận đã suy giảm. Có thể điều chỉnh theo hệ số thanh thải như sau:
Clcr 61 – 80 ml/phút: 75% liều bình thường.
Clcr 51 – 60 ml/phút: 70% liều dùng bình thường.
Clcr 10 – 50 ml/phút: 30 – 50% liều dùng bình thường. dưới 10 ml/phút: Không được dùng.
Với người bệnh lọc máu: Không cần tăng liều do thuốc không bị thẩm tách (0 – 5%). Với người bệnh thẩm tách màng bụng: Không cần tăng liều.
Tương tác thuốc
Không dùng phối hợp methotrexat với các thuốc sau: Thuốc chống viêm không steroid như azapropazon, diclophenac, ibuprofen, indomethacin, ketoprofen, ketorolac, naproxen, probenecid, các dẫn chất salicylat và pyrimethamin, vắc xin.
Các thuốc khi dùng đồng thời với methotrexat cần điều chỉnh liều gồm: Mercaptopurin, penicilin, theophylin.
Các kháng sinh đường uống như tetracyclin, cloramphenicol và các kháng sinh phổ rộng không hấp thu (qua đường tiêu hóa) có thể làm giảm sự hấp thu và chuyển hóa của methotrexat.
Điều trị với trimethoprim/sulfamethoxazol sau khi điều trị methotrexat trong một số trường hợp có thể gây thiếu toàn thể huyết cầu, thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ ở một vài người bệnh. Điều trị acid folinic có thể làm giảm nguy cơ phản ứng có hại này của methotrexat.
Khi phối hợp methotrexat với 5-fluorouracil (5-FU), nếu dùng 5-FU trước có thể làm giảm độc tính của methotrexat, nhờ đó có thể dùng liều cao hơn mà không cần giải cứu bằng acid folinic. Tuy nhiên, nếu dùng methotrexat trước lại làm tăng hoạt tính của 5-FU.
Độ ổn định và bảo quản
Dung dịch methotrexat pha loãng giữ được 90% tác dụng khi bảo quản ở nhiệt độ 21 – 25 oC trong 24 giờ. Tuy nhiên chỉ nên pha loãng dung dịch không có chất bảo quản trước khi dùng và bỏ đi phần không dùng đến. Dung dịch pha loãng với nước tiêm có chất kìm khuẩn có methylparaben, paraben hoặc cồn benzylic có độ ổn định 4 tuần ở 25 oC.
Methotrexat pha loãng bị ánh sáng phân hủy khi để ở nơi sáng, mặc dù có báo cáo là những thành phẩm không pha loãng bị ánh sáng phân hủy không đáng kể. Ion hydrocarbonat xúc tác cho phản ứng này, cần tránh pha trộn.
Bảo quản thuốc tránh ánh sáng, ở nhiệt độ 15 – 30 oC.
Tương kỵ
Có thể pha loãng tiếp thuốc tiêm methotrexat natri với các dung dịch tiêm không có chất bảo quản như natri clorid 0,9%; glucose 5%. Methotrexat natri tương kỵ với cytarabin, fluorouracil và prednisolon, natri phosphat.
Quá liều và xử trí
Triệu chứng: Loét niêm mạc miệng thường là dấu hiệu sớm của nhiễm độc, nhưng một số người bệnh bị ức chế tủy xương trước hoặc cùng với loét miệng.
Xử trí: Dùng leucovorin calci càng sớm càng tốt, trong giờ đầu tiên. Không được tiêm leucovorin vào ống tủy sống. Leucovorin dùng chậm sau 1 giờ ít có tác dụng. Liều leucovorin thường bằng hoặc cao hơn liều methotrexat đã dùng. Khi dùng methotrexat liều cao hoặc quá liều, có thể dùng leucovorin truyền tĩnh mạch tới liều 75 mg trong 12 giờ. Sau đó dùng với liều 12 mg tiêm bắp, dùng 4 liều, cứ 6 giờ một lần. Nếu tiêm methotrexat vào ống tủy sống quá liều thì cần dùng liệu pháp hỗ trợ toàn thân bao gồm liều cao leucovorin, kiềm hóa nước tiểu, dẫn lưu dịch não tủy nhanh, truyền dịch não thất tủy sống.
Thông tin qui chế
Methotrexat natri có trong Danh mục thuốc thiết yếu tân dược ban hành lần thứ VI, năm 2013.
Methotrexat có trong Danh mục thuốc tân dược thuộc phạm vi thanh toán của quỹ bảo hiểm y tế, năm 2015.
Tên thương mại
Emthexate PF; Intasmerex-500; Methotrexat “Ebewe”; Metrex.
Nguồn tham khảo
Bộ Y tế (2018), Dược thư Quốc gia Việt Nam 2018, NXB Y học
Thông tin về y học chỉ mang tính tham khảo, bạn cần hỏi ý kiến của thầy thuốc trước khi áp dụng cho mình và người thân. Với mỗi người việc đáp ứng với các liệu trình điều trị là khác nhau tùy thuộc cơ địa bản thân !
Máy vật lý trị liệu Bộ Quốc phòng
Công ty Cổ phân TSun Việt Nam
[DoctorHome DH14] Máy trị liệu đa năng DoctorHome DH-14 (tiêu chuẩn)
Hỗ trợ cơ xương khớp chi dưới
