Saquinavir có cấu trúc tương tự như một đoạn protein nên có thể cạnh tranh và làm ảnh hưởng tới sự sao chép, ngăn chặn sự phát triển của virus
Tên chung quốc tế: Saquinavir.
Loại thuốc: Thuốc kháng virus ức chế protease HIV
Dạng thuốc và hàm lượng
Thuốc được dùng dưới dạng saquinavir mesilat.
Hàm lượng tính theo saquinavir base. Nang 200 mg; viên nén 500 mg.
Dược lý và cơ chế tác dụng
Cơ chế tác dụng: Saquinavir là một chất ức chế protease của virus được dùng kết hợp với các thuốc kháng retrovirus khác để điều trị nhiễm virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV).
Cơ chế tác dụng đầy đủ của saquinavir trên virus chưa được rõ, nhưng được xem như một chất ức chế sao chép retrovirus, kể cả HIV-1 và HIV-2 (bằng tương tác với protease của HIV). Saquinavir tác dụng ức chế chọn lọc, cạnh tranh và có hồi phục protease của HIV, một endopeptidase có chức năng như một protein (dipeptid), có vai trò thiết yếu trong chu trình sao chép của HIV và tạo ra các virus gây nhiễm. Trong quá trình sao chép, protease HIV chia cắt các gen polypeptid của virus để tạo thành các protein thành phần.
Saquinavir có cấu trúc tương tự như một “đoạn protein” nên có thể cạnh tranh và làm ảnh hưởng tới sự sao chép, ngăn chặn sự phát triển của virus. Saquinavir tác động trên cả các tế bào mới bị nhiễm và bị nhiễm lâu ngày, do nó tác động lên chu trình sao chép virus sau khi chuyển dịch mã và trước khi “lắp ráp”.
Thuốc tác dụng lên những tế bào bị nhiễm lâu ngày (như bạch cầu đơn nhân và các đại thực bào), nói chung là không bị ảnh hưởng bởi các chất ức chế phiên mã ngược nhóm nucleosid như didanosin, lamivudin, stavudin hay zidovudin. Saquinavir không tác động đến chu trình sao chép của HIV ở những giai đoạn sớm, nhưng thuốc gây ảnh hưởng tới sự phát triển của HIV đã nhiễm và hạn chế sự lan truyền lây nhiễm thêm của virus. Các chất ức chế protease HIV nói chung tác động vào một giai đoạn của chu trình sao chép virus khác với các chất ức chế phiên mã ngược nucleosid (Nucleoside
Reverse Transcriptase Inhibitors – NRTIs) và các chất ức chế phiên mã ngược không phải nucleosid (NNRTIs), nên không ảnh hưởng hay cản trở nhau. Các nghiên cứu in vitro đã cho thấy tác dụng kháng retrovirus của NRTIs và NNRTIs là bổ trợ hay hiệp đồng.
Máy vật lý trị liệu Bộ Quốc phòng
Thiết bị điều trị nhiệt
[DoctorHome DH14] Máy trị liệu đa năng DoctorHome DH-14 (tiêu chuẩn)
Thiết bị điều trị nhiệt
Thiết bị điều trị nhiệt
[GoldLife GL16] Máy vật lý trị liệu đa năng GoldLife GL-16 phiên bản mới
Nghiên cứu lâm sàng cũng đã cho thấy phác đồ dùng phối hợp nhiều thuốc kháng retrovirus, bao gồm saquinavir và một hoặc 2 thuốc NRTI ngăn chặn sao chép virus tốt hơn đơn trị liệu.
In vitro, saquinavir tác dụng trên các chủng HIV-1 đã kháng zidovudin, và có tác dụng trên chủng HIV-1 nhạy cảm mạnh hơn các thuốc kháng retrovirus nucleosid nếu tính theo phân tử lượng.
Ảnh hưởng độc với tế bào
Saquinavir là chất ức chế protease của virus có tính đặc hiệu cao, không gây ảnh hưởng tới các endopeptidase của người ở nồng độ điều trị. Saquinavir có ái lực rất thấp với các endopeptidase của người như renin, pepsin, gastricin, cathepsin D và E, và không ảnh hưởng tới serin, cystein hoặc metallo protease. Nghiên cứu in vitro cho thấy saquinavir thể hiện độc tính trên tế bào ở nồng độ cao gấp khoảng 1 000 lần nồng độ cần để có tác dụng kháng retrovirus.
Sự kháng thuốc
Đã có những báo cáo về tình trạng virus kháng thuốc. Cơ chế kháng và gây giảm nhạy cảm với saquinavir chưa được xác định đầy đủ, đột biến gen của protease HIV được cho là cơ chế kháng chính. Sự kháng chéo giữa các chất ức chế protease có khác nhau, Khả năng kháng chéo giữa saquinavir và các thuốc NRTIs và NNRTIs ít xảy ra vì các thuốc này tác động trên các enzym đích khác nhau. Tuy nhiên, nếu duy trì phác đồ điều trị ở người có virus kháng các chất ức chế protease có thể dẫn đến hiện tượng kháng chéo rộng hơn.
Các chủng có nhiều đột biến phân lập in vitro bao gồm 48V/90M, 48V/54V/90M và 48V/84V/71V/90M.
Tình trạng virus kháng thuốc gia tăng nhanh khi dùng riêng saquinavir. Do vậy, luôn kết hợp saquinavir với các thuốc kháng retrovirus khác. Thực tế lâm sàng thường dùng saquinavir với ritonavir liều thấp, được coi như là một chất làm tăng dược động học của saquinavir (ritonavir-boosted saquinavir) và phối hợp với các thuốc kháng retrovirus khác. Một số chế phẩm hỗn hợp các thuốc kháng retrovirus theo tỷ lệ cố định sẵn có (fixed-combination), ví dụ lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg cũng thường được dùng đồng thời với saquinavir.
Dược động học
Sau khi uống, saquinavir mesilat hấp thu kém (khoảng 30%) và bị chuyển hóa mạnh ở gan. Sinh khả dụng đường uống thấp, chỉ đạt khoảng 4% khi uống thuốc sau bữa ăn giàu chất béo và thay đổi nhiều giữa các người bệnh. Khả năng hấp thu saquinavir tăng nhiều (có thể tới 2 lần) khi uống thuốc cùng với thức ăn giàu lipid.
Sinh khả dụng giảm đi đáng kể nếu uống thuốc lúc đói. Sinh khả dụng của saquinavir base (trong nang mềm) cao hơn của saquinavir mesilat (trong nang cứng), do nang mềm có thêm tá dược là các chất dầu béo. Nồng độ thuốc trong huyết tương của bệnh nhân nhiễm HIV cao hơn ở người khỏe mạnh. Khoảng 98% saquinavir liên kết với protein huyết tương. Thuốc được phân bố rộng rãi ở các mô, nhưng nồng độ thuốc trong dịch não – tủy không đáng kể. Thuốc được chuyển hóa nhanh qua xúc tác của hệ cytochrom P450 (đặc biệt là isoenzym CYP3A4) thành các dẫn xuất monohydroxylat và dihydroxylat không có tác dụng.
Thuốc thải trừ chủ yếu qua phân (khoảng 88%), thải trừ rất ít qua thận (khoảng 1% qua nước tiểu dưới dạng chưa chuyển hóa). Nửa đời thải trừ khoảng 13,2 giờ.
Chỉ định
Điều trị nhiễm HIV: Luôn phối hợp với các thuốc kháng retrovirus khác, không dùng riêng saquinavir. Phác đồ điều trị sử dụng các chất ức chế protease của HIV thường dùng saquinavir cùng với ritonavir liều thấp và phối hợp với hai thuốc kháng retrovirus khác.
Phòng bệnh sau phơi nhiễm: Saquinavir được dùng phối hợp với các thuốc kháng retrovirus khác để phòng nhiễm HIV cho những cán bộ y tế làm việc trong môi trường dễ lây nhiễm hoặc những người có nguy cơ phơi nhiễm với máu, mô, các dịch cơ thể có nhiều nguy cơ lây truyền virus. Các thuốc retrovirus phối hợp có thể là zidovudin và lamivudin/emtricitabin; tenofovir và lamivudin/ emtricitabin; stavudin và lamivudin/emtricitabin, trong phác đồ saquinavir kết hợp ritonavir liều thấp.
Đối với trẻ em, chưa xác định được độ an toàn và hiệu quả dùng saquinavir cho trẻ dưới 16 tuổi.
Chống chỉ định
Mẫn cảm với saquinavir hoặc với bất cứ thành phần nào của thuốc.
Blốc tâm – nhĩ thất hoàn toàn (AV block) hoặc có nguy cơ bị blốc hoàn toàn.
Bệnh nhân có hội chứng khoảng QT kéo dài bẩm sinh và những người bị giảm kali huyết hoặc giảm magnesi huyết, do saquinavir có ảnh hưởng trên khoảng QT.
Suy gan nặng.
Chống chỉ định dùng đồng thời saquinavir với alfuzosin, amiodaron, cisaprid, dodefilid, alcaloid cựa lõa mạch, flecainid, lidocain, midazolam dạng uống, propafenon, quinidin, rifampin, sildenafil, simvastatin, trazodon, triazolam vì khả năng tương tác mạnh hoặc có phản ứng bất lợi nghiêm trọng.
Thận trọng
Cần thông báo cho người bệnh biết rằng saquinavir không phải là thuốc chữa khỏi hẳn HIV/AIDS và trong khi điều trị, người bệnh vẫn có thể mắc các bệnh cơ hội và các tác dụng phụ của các thuốc dùng kết hợp trong điều trị.
Suy gan: Nồng độ saquinavir có thể tăng cao, nhất là nếu bị suy gan nặng. Nếu suy gan nhẹ, không cần phải điều chỉnh liều. Trường hợp suy gan vừa, chưa được nghiên cứu, do đó cần phải thận trọng và theo dõi vì bệnh viêm gan mạn tính B, C có thể nặng lên, có thể bị tăng áp lực tĩnh mạch cửa ở người bệnh bị viêm gan B, C hoặc bị xơ gan.
Suy thận: Cần thận trọng với người bị suy thận nặng, mặc dù thuốc ít đào thải theo đường nước tiểu.
Đái tháo đường: Đã có một số trường hợp bị tăng glucose huyết, đái tháo đường tiên phát hoặc bệnh đái tháo đường nặng lên khi dùng thuốc ức chế protease.
Bệnh ưa chảy máu (hemophilia): Có thể bị tăng chảy máu trong khi dùng thuốc ức chế protease (bao gồm cả tụ máu dưới da tự phát, chảy máu trong ổ khớp) ở người bị bệnh ưa chảy máu typ A và B. Một số bệnh nhân đã được bổ sung thêm yếu tố VIII và trong một số trường hợp vẫn có thể tiếp tục hoặc dùng lại thuốc ức chế protease. Cơ chế còn chưa rõ. Cần thông báo cho người bệnh biết khả năng bị tăng chảy máu.
Rối loạn chuyển hóa lipid: Rối loạn phân bố mỡ, rối loạn chuyển hóa glucid-lipid, tăng triglycerid huyết, tăng cholesterol huyết, kháng insulin và tăng glucose huyết. Cơ chế gây các rối loạn này chưa được rõ. Cần theo dõi lâm sàng để phát hiện bất thường về phân bố mỡ và xét nghiệm lipid, glucose huyết.
Saquinavir tương tác với nhiều thuốc, và có thể gây tăng các nguy cơ cho người bệnh. Do vậy, phải thận trọng khi điều trị phối hợp và dùng các thuốc đồng thời, đặc biệt với các thuốc bị ảnh hưởng hoặc chuyển hóa bởi các men gan, thuốc có tác dụng kéo dài khoảng QT/PR, thuốc chống co giật… (xem phần tương tác thuốc).
Cần tham khảo hướng dẫn sử dụng và kết hợp thuốc của các nhà sản xuất các thuốc kháng retrovirus khi lựa chọn phác đồ điều trị.
Thời kỳ mang thai
Dữ liệu về ảnh hưởng của saquinavir trên phụ nữ mang thai còn chưa đầy đủ. Tránh dùng saquinavir cho phụ nữ mang thai.
Thời kỳ cho con bú
Chưa có dữ liệu. Thuốc có thể bài tiết vào sữa do phân tử lượng của dạng base thấp. Nên ngừng cho con bú khi dùng saquinavir. Phụ nữ nhiễm HIV không nên cho con bú để phòng lây nhiễm sang con.
Tác dụng không mong muốn (ADR)
Saquinavir nói chung được dung nạp tốt. Những tác dụng không mong muốn chủ yếu gặp trên lâm sàng (loại trừ phản ứng do tương tác của thuốc dùng đồng thời) ở đường tiêu hóa như ỉa chảy, khó chịu, buồn nôn là thường gặp nhất. Đa số các ADR được coi là nhẹ.
Tuy nhiên, một số phản ứng hiếm gặp nhưng nghiêm trọng như bệnh bạch cầu cấp, thiếu máu tan huyết, giảm lượng tiểu cầu, viêm tụy, nhiễm ceton – acid có thể gây tử vong nên phải thận trọng và theo dõi cẩn thận .
Thường gặp, ADR > 1/100
Toàn thân: Mệt mỏi, yếu cơ, sốt.
Da: Nổi mẩn, ngứa.
Thần kinh: Nhức đầu, chóng mặt, viêm dây thần kinh ngoại biên, tê đầu chi, dị cảm, thay đổi tính khí, đãng trí, trầm cảm, mất điều hòa vận động.
Tiêu hóa: Ỉa chảy, loét niêm mạc miệng, đau bụng, trướng bụng, nôn, táo bón.
Rối loạn sinh học: Tăng CPK, transaminase tăng, giảm bạch cầu trung tính, tăng ALAT và ASAT, rối loạn điện giải (kali, calci, phosphat), giảm tiểu cầu, giảm hemoglobin, tăng glucose huyết, tăng triglycerid.
Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100
Tiêu hóa: Chán ăn.
Thần kinh: Mất ngủ, lo âu, giảm ham muốn tình dục, giảm cảm giác vị giác, đau cơ.
Hiếm gặp, ADR < 1/1 000
Hội chứng Stevens-Johnson.
Sỏi thận.
Viêm tụy (có thể gây tử vong).
Máu: Giảm tiểu cầu, rối loạn về máu, thiếu máu tan huyết cấp tính, nhiễm ceton – acid.
Tổn thương gan.
Rối loạn chuyển hóa lipid và rối loạn phân bố mỡ.
Viêm cơ, tiêu cơ vân.
Hướng dẫn cách xử trí ADR
Không có thuốc đối kháng để điều trị đặc hiệu, chủ yếu là điều trị triệu chứng. Nếu xảy ra nhiễm độc nặng trong khi đang điều trị, phải ngừng thuốc ngay cho tới khi xác định được nguyên nhân, hoặc cho tới khi hết nhiễm độc. Sau đó, cần cân nhắc để dùng lại saquinavir hoặc chọn một thuốc ức chế protease khác thay thế cho saquinavir.
Liều lượng và cách dùng
Thuốc được dùng dưới dạng uống. Uống thuốc vào bữa ăn hoặc trong khoảng 2 giờ sau khi ăn.
Liều dùng được tính theo saquinavir base.
Saquinavir luôn được dùng kết hợp với ritonavir liều thấp.
Liều thường dùng cho người lớn và trẻ em trên 16 tuổi: 1 g/lần, 2 lần/ngày, dùng đồng thời với ritonavir 100 mg/lần, 2 lần/ngày.
Nếu chỉ định saquinavir phối hợp với một chế phẩm hỗn hợp thuốc kháng retrovirus theo tỷ lệ cố định sẵn có (lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg), thì dùng liều saquinavir 1 g/lần, 2 lần/ngày và viên hỗn hợp 2 lần/ngày, không dùng thêm ritonavir đơn thành phần nữa.
Không cần điều chỉnh liều cho những bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan, thận. Tuy nhiên cần thận trọng khi sử dụng thuốc cho những đối tượng này.
Phòng lây nhiễm HIV sau phơi nhiễm do nghề nghiệp: Liều saquinavir 1 g/lần, 2 lần/ngày và ritonavir 100 mg/lần, 2 lần/ngày, kết hợp với 2 thuốc nhóm nucleosid, điều trị trong 4 tuần. Phải dùng thuốc sớm nhất khoảng vài giờ sau khi phơi nhiễm.
Phòng lây nhiễm HIV sau phơi nhiễm khác: Liều saquinavir 1 g/lần, 2 lần/ngày và ritonavir 400 mg/lần, 2 lần/ngày, kết hợp với 2 thuốc nhóm nucleosid, điều trị trong 4 tuần.
Chưa xác định được liều lượng, tác dụng và độ an toàn của thuốc ở trẻ em dưới 16 tuổi.
Tương tác thuốc
Tương tác với các nhóm thuốc dưới đây đã thấy thông báo khi sử dụng đồng thời phác đồ saquinavir kết hợp ritonavir. Do vậy, các tương tác này có thể là với saquinavir, nhưng cũng không loại trừ tương tác với ritonavir.
Các thuốc chịu ảnh hưởng hoặc chuyển hóa bởi men gan:
Saquinavir được chuyển hóa bởi isoenzym cytochrom CYP3A4, nên những thuốc gây cảm ứng các isoenzym này sẽ làm giảm nồng độ saquinavir trong huyết tương. Ngược lại, dùng đồng thời saquinavir với những thuốc ức chế hệ enzym này có thể gây tăng nồng độ saquinavir. Bên cạnh đó, saquinavir ức chế CYP3A, nên có khả năng ảnh hưởng tới dược động học của các thuốc bị chuyển hóa bởi các isoenzym này. Do vậy, phải cân nhắc hoặc điều chỉnh liều khi dùng đồng thời saquinavir và các thuốc thuộc các nhóm này như atorvastatin, lovastatin, pitavastatin, rosuvastatin, simvastatin. Cần theo dõi bệnh nhân để phát hiện kịp thời độc tính của thuốc nếu có.
Chống chỉ định dùng đồng thời saquinavir với alfuzosin, amiodaron, cisaprid, dodefilid, alcaloid cựa lõa mạch, flecainid, lidocain, midazolam dạng uống, propafenon, quinidin, rifampin, sildenafil, simvastatin, trazodon, triazolam vì khả năng tương tác mạnh hoặc phản ứng bất lợi nghiêm trọng.
Không nên dùng đồng thời saquinavir với fluticazon, viên tỏi, salmeterol vì khả năng có phản ứng bất lợi nghiêm trọng hoặc kém hiệu quả.
Các thuốc kéo dài khoảng QT hoặc PR
Vì thời gian khoảng QT hay PR phụ thuộc vào liều saquinavir, nên khoảng QT/PR có thể bị kéo dài thêm nếu dùng saquinavir đồng thời với các thuốc cũng có tác dụng tương tự. Do vậy, phải rất thận trọng và không nên dùng đồng thời saquinavir và các thuốc nhóm này như các thuốc chống loạn nhịp nhóm IA và III, các thuốc an thần, thuốc chống trầm cảm, kháng histamin, các chất ức chế phosphodiesterase typ 5 (sildenafil, tadalafil, vardenafil), thuốc chống loạn tâm thần như clozapin, haloperidol, phenothiazin.
Các thuốc chống co giật
Dùng đồng thời saquinavir và carbamazepin, phenobarbital hoặc phenytoin có thể làm giảm nồng độ saquinavir và làm mất tác dụng trên virus; tăng nồng độ carbamazepin; giảm nồng độ phenytoin.
Do vậy, nếu cần phải điều trị đồng thời, phải theo dõi nồng độ các thuốc nói trên hoặc nên dùng một thuốc chống co giật khác.
Một số thuốc chống nấm
Saquinavir có thể ảnh hưởng tới dược động học của các thuốc chống nấm (tăng hoặc giảm nồng độ) nhóm fluconazol, itraconazol, ketoconazol, voriconazol. Do vậy, nên theo dõi nồng độ các thuốc này trong máu, và có thể phải điều chỉnh liều (liều itraconazol và ketoconazol không nên vượt quá 200 mg).
Các thuốc ức chế protease HIV
Dược động học của saquinavir có thể bị ảnh hưởng bởi các thuốc ức chế protease HIV như atazanavir (gây tăng nồng độ và AUC của saquinavir); fosampronavir, pitranavir (giảm nồng độ saquinavir); indinavir, nelfinavir (tăng nồng độ saquinavir). Mức liều an toàn và hiệu quả khi sử dụng đồng thời các thuốc này chưa được xác định. Do vậy, cần thận trọng và theo dõi lâm sàng.
Saquinavir làm giảm nồng độ darunavir. Vì chưa xác định được khoảng nồng độ an toàn và hiệu quả, do vậy không nên dùng đồng thời hai thuốc này.
Ritonavir ức chế mạnh chuyển hóa của saquinavir, làm tăng nồng độ saquinavir trong huyết tương. Tỷ lệ bị tác dụng phụ tăng và nặng khi dùng saquinavir kết hợp với ritonavir liều cao. Do vậy, chỉ dùng ritonavir liều thấp trong điều trị kết hợp với saquinavir.
Các macrolid
Dùng đồng thời với clarithromycin có thể tăng nồng độ của cả 2 thuốc. Tuy nhiên, chưa cần điều chỉnh liều.
Dùng đồng thời với erythromycin có thể gây tác dụng trên khoảng QT hoặc PR, do vậy cần thận trọng.
Các chất ức chế phiên mã ngược không phải nucleosid
Các thuốc nhóm này có thể gây tăng (delavirdin) hoặc giảm (nevirapin, efavirenz) nồng độ của saquinavir, và saquinavir cũng có thể ảnh hưởng như tăng nồng độ rilpivirrin, giảm AUC của etravirin. Tuy nhiên, các thuốc này thường có cùng tác dụng trên HIV-1 và/hoặc không đối kháng, nên có thể dùng đồng thời.
Các chất ức chế phiên mã ngược nucleosid và nucleotid
Tác dụng chống retrovirus của saquinavir và các chất ức chế phiên mã ngược nucleosid và nucleotid là tác dụng phụ trợ và ở hai giai đoạn sớm, muộn khác nhau nên hầu như không ảnh hưởng và không cần điều chỉnh liều.
Các chất chẹn kênh calci
Saquinavir có thể làm tăng nồng độ các thuốc chẹn kênh calci, cần thận trọng và theo dõi khi sử dụng đồng thời, điều chỉnh liều các thuốc này theo đáp ứng lâm sàng và độc tính.
Colchicin
Saquinavir có thể làm tăng nồng độ colchicin, nên không dùng đồng thời cho những bệnh nhân suy giảm chức năng thận, điều chỉnh liều colchicin cho bệnh nhân chức năng thận bình thường.
Digoxin
Saquinavir có thể làm tăng nồng độ digoxin, nên cần thận trọng khi sử dụng và theo dõi nồng độ digoxin trong máu, cũng như điều chỉnh liều nếu cần.
Các estrogen
Saquinavir có thể làm giảm nồng độ ethinyl estradiol. Nên thay thế thuốc hoặc sử dụng biện pháp tránh thai khác.
Các thuốc ức chế bơm proton
Omeprazol có thể gây tăng nồng độ saquinavir, nên thận trọng và theo dõi các triệu chứng bất lợi khi dùng đồng thời với omeprazol hoặc các chất ức chế bơm proton.
Độ ổn định và bảo quản
Bảo quản thuốc trong bao bì kín ở nhiệt độ 15 – 30 độ C.
Quá liều và xử trí
Dạng nang cứng (saquinavir mesilat): Đã thông báo 2 trường hợp uống liều 8 g/lần và với liều 2,4 g kết hợp với 600 mg ritonavir.
Trường hợp sau chỉ có triệu chứng đau họng trong vòng 6 giờ.
Trong một nghiên cứu nhỏ, không thấy tăng độc tính khi dùng liều uống hàng ngày 3,6 g trong vòng 16 tuần đầu điều trị.
Dạng nang mềm (saquinavir base): Đã có thông báo uống 1 liều duy nhất 3,6 – 4 g không thấy có ADR.
Xử trí: Dùng than hoạt hoặc gây nôn nếu phát hiện sớm, trong vòng 2 – 4 giờ sau khi uống. Nếu phát hiện muộn, điều trị theo triệu chứng.
Theo dõi các dấu hiệu sinh tồn và điều trị bổ trợ. Trường hợp đã chắc chắn hoặc nghi ngờ dùng thuốc quá liều, nên tham khảo ý kiến bác sĩ chuyên khoa tâm thần.
Tên thương mại
Invirase.
Thông tin về y học chỉ mang tính tham khảo, bạn cần hỏi ý kiến của thầy thuốc trước khi áp dụng cho mình và người thân. Với mỗi người việc đáp ứng với các liệu trình điều trị là khác nhau tùy thuộc cơ địa bản thân !